Der Entdeckung Amerikas durch Kolumbus folgte die Eroberung und Erschließung des Kontinents. Zu Beginn des 16. Jahrhunderts segelten die ersten spanischen Abenteurer in die Karibik und nach Süd- und Mittelamerika.

Diese Conquistadores („Eroberer“) waren vor allem gierig nach Gold und Silber. (Sage vom Goldland „Eldorado“) Mit ihnen reisten Priester, die von der katholischen Kirche ausgesandt wurden, um die Indianer zu bekehren.

Die Konquistadoren nahmen nur wenige Soldaten mit, aber mit ihren Gewehren, Pferden und stählernen Waffen waren sie den Eingeborenen weit überlegen. Die eroberten Gebiete hießen Neu-Spanien. Die Indianer wurden grausam behandelt und zu harter Arbeit gezwungen, so dass die Viehfarmen und Silberminen den Spaniern großen Reichtum brachten. Die beiden berüchtigtsten Konquistadoren waren Cortez, der die mexikanischen Azteken besiegte und Pizarro, der die Inka in Peru bezwang.

Als Montezuma, der Herrscher des Aztekenreich (Mexiko), mit Hernando Cortez zusammentraf, hielt der Indianer diesen für den hellhäutigen bärtigen Gott, von dem die Religion der Azteken sprach. Er begrüßte Cortez mit Geschenken und einem Fest. Doch Cortez nahm Montezuma gefangen, eroberte das gesamte Aztekenreich und drang bis nach Kalifornien vor.

Im Jahr 1531 marschierte Francisco Pizarro mit 200 Soldaten in Peru ein. Er nahm den Inkaherrscher Atahualpa als Geisel und verlangte für die Freilassung viel Gold. Nachdem er das Gold erhalten hatte, ließ er den Inka erwürgen.

Die Europäer schleppten Krankheiten wie Pocken und Masern nach Südamerika ein, gegen die die Eingeborenen keine Abwehrkräfte hatten. Man schätzt, dass über 70 Millionen Eingeborene durch die Eroberungen umkamen. Große Kulturen verschwanden.

Durch die Ausbeutung der überseeischen Kolonien waren die Seemächte Spanien und Portugal zu Weltmächten emporgestiegen. Die italienischen Handelsstädte verloren an Bedeutung. Neue Erzeugnisse (Kolonialwaren) wie Mais, Kartoffeln, Tabak, Kakao und Zuckerrohr verbreiteten sich in Europa. Als die Indianer als Arbeitssklaven nicht mehr ausreichten, wurden Sklaven aus Afrika nach Amerika verschleppt.

Das riesige spanische Reich auf dem neuen Kontinent bestand dreihundert Jahre lang. Als Spanien und Portugal in die Napoleonischen Kriege verwickelt wurden (um 1810), konnten die südamerikanischen Kolonien ihre Unabhängigkeit durchsetzen.